En una de sus muchas misiones, Samus Aran será infectada inconscientemente por el parásito X. Gracias a un accidente, los científicos detectan la infección, tratando de salvar a Samus con un último recurso: el ADN de la última cría Metroid, depredador natural del virus.

Diseñado a modo de remake aunque con diseños de niveles reinventados entre otras novedades, Metroid: Zero Mission buscó desarrollar la historia original de Samus Aran. La cazarrecompensas es enviada a una misión en solitario para infiltrarse en el planeta fortificado de Zebes.